Conceitos
e Preconceitos
Estudos Epigenéticos sobre a
Organogênese hepática
Prof. G. L. Santa Rosa
Agosto, 2002
Classicamente, há duas
grandes teorias sobre a histogênese: preformismo e epigênese. Os neopreformistas
ainda admitem que uma célula ou tecido seja predeterminada
a ter uma dada evolução; os epigeneticistas
consideram que o sentido ou direção do desenvolvimento dependa de estímulos-sinais, externos à célula, de natureza química e
função organizadora ou indutora. A filiação, francamente preformista,
da escola embriológica dos EEUU fez com que os estudos dos indutores e
organizadores, naquele país, caísse no domínio dos bioquímicos e geneticistas.
O conjunto de estudos, por meio de análise genética, explante de tecidos embrionários e cromatina in vivo, permitiu identificar os passos reguladores necessários para que o endoderma se desenvolva em um brotamento de tecido hepático e, subseqüentemente, num órgão.
1.
Os fatores de transcrição Foxa
auxiliam a criar a competência para ativar os genes do esboço hepático, ao
associarem o endoderma precursor às seqüências reguladoras.
2.
Fatores de crescimento fibroblástico e proteínas osteomorfogenéticas, secretadas por diversas células mesodérmicas induzem o programa genético hepático, enquanto
inibem o pancreático.
3.
Os fatores de transcrição Hex e Prox são
fundamentais para que os hepatoblastos recém-formados
se transformem em células não polarizadas, migradoras,
que proliferam mais rapidamente, originando o esboço hepático.
4.
A expansão de um
esboço hepático em um órgão hemopoético durante o
desenvolvimento fetal depende de uma série de sinais morfogenéticos, que incluem os
originados do mesênquima do septo transverso (Bmp e Hgf)e das células endoteliais primitivas (Vegfr2) as quais circundam o esboço
hepático antes da formação dos vasos sangüíneos.
5.
Foram
identificadas distintas cascatas de
transcrição (Hex,
Prox1, C-Met, b1-integrina,
Smad 2,3) que promovem a diferenciação de hepatócitos
e células dos ductos biliares à partir dos hepatoblastos primitivos.
6.
Os fatores de transcrição Hnf4
( fator nuclear do hepatócito
-4) e outros promovem a diferenciação terminal dos hepatócitos,
quando o órgão deixa de ser um foco de hemopoése e
assume o controle de níveis de proteína e metabolitos,
no período perinatal.
7.
Embora os conhecimentos
atuais ainda não nos permitam dominar as etapas existentes durante a diferenciação de células tronco, ou na histopatologia
do órgão, já temos os principais pontos de referência, que sepultam as teorias preformistas e apontam para o acerto da teoria do
desenvolvimento epigenético.
Referência bibliográfica
REGULATORY PHASES
OF EARLY LIVER DEVELOPMENT: PARADIGMS OF ORGANOGENESIS, Nature
Reviews Genetics 3, 499 -512 (2002)
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